С 1947 по 1952 г. Ту-4 строился массовой серией на трех заводах: № 22 в Казани, № 18 в Куйбышеве и № 23 в Москве. За эти годы выпустили около 1000 машин разных модификаций. Кроме основного варианта тяжелого дальнего бомбардировщика, существовали специализированные самолеты — носители ядерного оружия, самолеты радиоэлектронной борьбы, разведчики (Ту-4Р). Несколько Ту-4 переоборудовали под подвеску крылатых ракет КС-1 (Ту-4КС). На «четверке» проводились работы по освоению дозаправки в воздухе истребителей и бомбардировщиков по различным схемам.

Массовое снятие с вооружения бомбардировщиков Ту-4 произошло в конце 1950—х годов, когда было расформировано значительное число частей дальней авиации.

После замены этих самолетов в бомбардировочных полках на реактивные Ту-16 большое количество Ту-4 переделали в военно-транспортные машины, способные перевозить 42 десантника с полным вооружением. Эту модификацию, Ту-4Т, можно было увидеть на наших аэродромах еще в 60-е годы. В частях и учебных подразделениях ВВС долгие годы эксплуатировались Ту-4УШС, предназначенные для подготовки штурманов бомбардировщиков Ту-16.

В 1946 г. с использованием узлов одного из интернированных В-29 построили пассажирский вариант Ту-4 — самолет «70», рассчитанный на 48-70 пассажиров. В 1950 г. выпустили «75» — транспортный самолет, способный принять на борт 120 десантников или тяжелую технику. Обе эти машины остались только в опытных экземплярах. Ни в ВВС, ни в гражданской авиации не проявили к ним интереса: в то время и тех и других вполне устраивали Ли-2 и Ил 12.

Много нового дали науке и технике летающие лаборатории, созданные на базе Ту-4. Особенно много пользы принесли Ту-400, на которых отрабатывались новые реактивные двигатели. Они дали путевку в жизнь практически всем советским двигателям, разработанным в 50-е годы. В частности, успех Ту-16 с двигателями АМ-3 во многом обязан работам, проведенным предварительно на Ту-400.

Ту-4 состоял на вооружении Китае, где эксплуатируется до настоящего времени. Китайские конструкторы создали ряд оригинальных модификаций этого самолета. В частности, Ту-4, переоснащенный ТВД, используется для транспортировки беспилотных самолетов-мишеней и разведывательных ДПЛА. На базе Ту-4 построен и китайский самолет ДРЛО, существующий в единственном экземпляре (сейчас эта машина хранится в музее ВВС Китая).